1.概述
胃腸間質瘤(gastrointestinalstromltumor,GIST)是來源于胃腸道的一種特殊腫瘤。近年來隨著對GlsT分子病理的深人研究和靶向藥物的應用,GIST越發引起人們的關注。手術切除至今仍是GIST惟一根治性治療手段。但復發率極高川。而放射治療很少應用于GIST的治療,因為其臨近器官對射線過于敏感,而腫瘤本身對射線抵抗,僅應用于減少盆腔等部位復發轉移所致的疼痛或不適川。多種化療方案被試用于殘留、復發以及轉移的GIST,但不論是阿霉素、異環磷酞胺、絲裂霉素、氮希咪胺、依托泊昔、順鉑及其他細胞毒藥物單藥還是聯合化療,客觀有效率均<7%,所以不主張化療。對于局限在腹膜的病人術后加用腹腔內化療,僅適用于對格列衛耐藥的病人。肝動脈栓塞(HAE)是治療GlsT肝轉移有效的姑息治療手段,因為該轉移瘤血管豐富并且它們的供血主要來源于肝動脈。因栓塞時應用化療藥增加毒性,療效卻沒有增加,因此,栓塞時一般不主張加用化療藥物。對于因肝轉移引起的出血肝動脈栓塞是首選。
一個選擇性的酪氨酸激酶抑制劑—甲磺酸伊馬替尼(格列衛)的發現及其臨床應用開創了GIST靶向治療的里程碑,并在GIST的治療中取得了非常好的療效,成為靶向抗癌治療的典范。
1.GIST靶向治療
GIST的靶向治療得益于腫瘤分子機制的闡明、甲磺酸伊馬替尼(imatinibmesylate)的發現及其在GIST中的臨床研究結果。自1998年Hirota等發現5例GIST病人中均發現c一kit突變困,隨后在GIST中開始了關于c一kit基因和KIT蛋白表達的研究。KIT是。一kit基因編碼的蛋白產物,是一跨膜的受體酪氨酸激酶,其原癌基因位于染色體4qllqlZ。正常條件下KIT配體為干細胞因子(SCF)或鐵因子(SLF)。研究發現c一kit突變導致KIT蛋白活化在GIST發生發展中起了關鍵作用。c一kit突變后蛋白活化不依賴配體發生自身磷酸化,使細胞無序增生、分裂,最后形成腫瘤川。甲磺酸伊馬替尼,商品名為格列衛(glivec、gleevec),曾用名ST1571,它是一個選擇性的小分子酪氨酸激酶抑制劑,其作用靶點主要包括C-Abl、Bc的-Abl、PDGFR(血小板源性生長因子受體)以及KIT受體。一是特異阻斷酪氨酸激酶的活化;二是顯著降低配體依賴性生長。鑒于格列衛治療GlsT的療效顯著,2002年2月被美國FDA快速批準用于治療GIST,同期也很快被歐盟專利藥品評審委員會(CPMP)批準。
2.1復發、轉移性GIST中的應用
Joensuu等對第1例GIST受試者成功應用伊馬替尼的臨床報道開創了GIST靶向治療的里程碑。隨后人們進行了一系列的臨床試驗研究。歐洲研究治療組織(EORTC)進行的臨床1期研究主要評價格列衛的安全性和有效性,結果一次口服40m歲d為安全劑量,1000mg/d分二次服藥組出現劑量限制性毒性。一項開放的、隨機的、多中心n期臨床研究(B222研究),評價格列衛治療進展期GIST的有效性。共147例病人人組,以前的任何治療方案對他們未顯示客觀有效。共147例復發或轉移的GIST患者人組,分成400mg/d和600mg/d兩個組,結果顯示兩組的療效相似,客觀有效率RR68.1%,疾病控制率83.7%,中位生存期達58個月,而且,在獲得PR與SD的患者其生存獲益是相似的,提示只要腫瘤可控制,就應堅持服用格列衛。

兩項正在進行中的ln期多中心臨床研究,對照高低劑量的臨床療效和安全性:40mg每日一次與40mg每日二次。北美協作組研究(50033研究)共計人組746例,中期總結表明在隨訪超過14個月的486例GIST病人中,2個治療組間的客觀療效(43%vs41%)生存期、無進展生存期無統計學差異。而且在400o9組8例進展的病人劑量增加至500mg/d后,又有7%、29%的病人又分別獲得PR,SD。歐洲與澳洲合作組研究(Eo群CSTBSG研究)共計人組946例,中期總結表明兩組間1年客觀有效率、1年無進展存活率、低劑量組向高劑量組的交叉結果與50033研究類似。這些結果都證實了格列衛的臨床療效,并且也說明GIST病人初始劑量400mg/d即可,如果病情進展可以通過增加劑量,使一部分病人再次獲益。
2.2格列衛在GIST新輔助、輔助治療中的應用不能手術或轉移的GIST,通過格列衛新輔助治療達到手術切除、延長生存期的目的。最近報道格列衛新輔助治療16例GIST,平均服用伊馬替尼14個月后獲得C形PR的病人接受手術治療后可延長疾病緩解時間。Hohenberger等報道,在應用格列衛后可以手術切除病灶的病人的TrP時間明顯延長,能夠風切除者可達16個月,即使僅切除轉移灶也可使TrP達到7個月。北京腫瘤醫院1例直腸肛管部位的GIST年輕病人,腫瘤直徑超過5cm,經3個月口服格列衛(400mg/d),腫瘤縮小,行局部挖除保留肛門治療,現隨訪3年未見復發、轉移。
格列衛在術后輔助治療中的應用成為人們越來越感興趣的話題。Bumming及其合作者近來報道5例切緣陽性的病人,其無病復發間隔時間為7一13個月。美國腫瘤外科組(AcosoG)正在進行兩組輔助研究:ACOSOGZ90OO和ACOSOGZ9001研究。部分已經完成人組,其主要人組病人為能夠完全切除腫瘤的高危病人〔腫瘤直徑>IOcm、腹腔內腫瘤破裂、出血以及多灶(<5個)腫瘤〕,術后服用格列衛40m留d持續1年,同歷史情況對照。ACOSOGzgol研究是一個大的、隨機的、雙盲研究,人組病人為腫瘤直徑>3Cm、手術完全切除的病人,主要比較格列衛與安慰劑在服用1年后各治療組的情況,現還未完成隨訪。我國現在也在進行這項工作,目前人組已結束,隨訪一年尚未發現復發轉移患者。另有一項隨機對比GIST手術后服用格列衛1年和2年臨床試驗,目前結果尚未公布,不久的將來有望獲得這些問題的答案。但綜合目前GIST治療情況以及手術后復發轉移特點,對于高危病人:腫瘤直徑>10cm、腹腔內腫瘤破裂者建議至少服用格列衛400mg/d,持續1年。
2.3格列衛治療劑量、使用時間、安全性
格列衛治療目前推薦劑量標準是40mg。常見不良反應為水腫、惡心、腹瀉、乏力、皮疹或皮膚潮紅、腹痛、粒細胞減少等,多為輕到中度,不需要特殊治療或停藥。最嚴重副作用為出血,發生率約5%,主要發生在腫瘤迅速縮小,組織修復尚未建立時,所以對瘤體較大,囊內出血、或粘膜破壞的病人,如果對格列衛治療極其敏感,應加以防治出血。北京腫瘤醫院進行的臨床研究,觀察格列衛臨床療效和不良反應,因經濟原因,部分病人劑量較歐美研究劑量偏小,但療效肯定,生存期延長,不良反應與國外報道相似。格列衛的應用期限還沒有一致意見,但目前國際公識是只要腫瘤得到控制,就應該繼續應用。法國肉瘤研究組一項隨機對照1期臨床研究,連續服用格列衛40m歲d一年并獲得SD以及PR、CR的GIST病人,隨機分為兩組:A組為終止治療待病情進展后再繼續服藥;B組為持續不間斷服用格列衛直至病情進展;結果顯示終止治療后獲得PD的病人再次服用格列衛后仍可獲得療效,但兩組間無進展生存期(pFS)有顯著性差異(P<0.001)。國內報告復發轉移的GIST病人服用格列衛疾病進展時間(竹P)比國外報道稍短,分析原因可能與病人因經濟狀況自行減量或間斷服藥有關。所以,目前仍主張持續服用直至疾病進展。2.4甲磺酸伊馬替尼臨床療效的預測格列衛治療GIST取得了突破性的成功,然而仍存在療效差異以及原發耐藥的病例。目前認為影響格列衛療效的主要相關因素為。一kit基因突變類型。外顯子1突變的病例使用格列衛療效最好,Heinrich等的研究表明:127例病人中,外顯子1突變的病人應用格列衛的部分緩解率為83.5%,而外顯子9突變為47.8%。B22研究同樣發現外顯子11、9、無C一kit及PDGFa的患者伊馬替尼的療效分別為87%、48%和0。在缺乏C一kit突變的病例中,也有一部分病例可在格列衛治療中受益,這與PDGFR。突變有關。在兩種突變均不存在時,其療效尚不清楚。這些研究表明伊馬替尼治療GIST的療效與基因突變類型密切相關。目前,PET掃描是可以被用來實時評價伊馬替尼系統治療的手段。PET掃描可以快速準確地反應治療前后代謝情況的變化,腫瘤的敏感性或者耐藥情況。Stroobants等研究表明,PET代謝顯像的變化與系統癥狀的改善和隨后CT顯效的情況一致。在該研究中,伊馬替尼治療起效可以在服藥后8天即測到。早期代謝顯像的變化與無病進展生存期顯著相關(p=0.0107)。
2.5甲磺酸伊馬替尼耐藥和耐藥后的治療
研究中約15%的病人在服藥2個月內發現原發耐藥,還有獲得性耐藥的產生,其耐藥產生的分子機制差異較大。同一個外顯子中可以產生多種突變,或者是產生不同部位的點突變,因此耐藥問題的解決有待于分子機制的深人研究。另外,近2年隨著治療時間的延長,發現約50%本來治療有效的胃腸道間質瘤病人在用藥3年左右發生繼發性耐藥,這成為目前伊馬替尼治療GlsT巫待解決的難題。對于GIST伊馬替尼繼發性耐藥的機制尚不清楚。某些病人發生繼發性耐藥后,增加伊馬替尼的用量仍顯示出一定的療效,因此有的學者認為繼發性耐藥可能與基因的擴增量增加有關,另外可能與發生新的基因突變有關,基因突變后產生耐藥的原因可能是由于。一kit基因外顯子9或1突變后影響了基因結構的穩定性,使之易于發生其他基因的突變。這些基因突變常位于酪氨酸激酶區,它們參與耐藥的機制并不清楚,有學者認為基因突變后影響了激酶區的結構,阻礙了伊馬替尼與激酶區的相互結合。
一種新的酪氨酸激酶抑制劑蘋果酸舒尼替尼(Su011248,SUTENT),對于血小板衍生生長因子受體(PDGFRa和PoGFRp)、血管內皮生長因子受體(VEGFRI、VEGF咫和VEGFR3)、干細胞因子受體(KIT)、Fm,樣酪氨酸激酶一3(FLT3)、集落刺激因子受體(CSF一IR)和神經膠質細胞系衍生的神經營養因子受體(RET)是一種強效抑制劑。體外實驗結果表明舒尼替尼能抑制表達失調的靶向受體酪氨酸激酶(PDGFR、RET或KIT)的腫瘤細胞生長,體內試驗結果表明其能抑制PDGFRp一和vEGFR-2一依賴的腫瘤血管形成。一項隨機、雙盲、安慰劑對照的舒尼替尼治療既往甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的GIST病人的臨床試驗表明,中位疾病進展時間、疾病無進展生存期、總緩解率(PR)舒尼替尼都明顯優于對照組。而且研究證實舒尼替尼對甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的GIST病人的臨床療效和生存期的影響與腫瘤基因突變類型明顯相關:原發的心T外顯子9突變或野生型患者明顯好于外顯子n突變患者;甲磺酸伊馬替尼治療失敗繼發KIT外顯子13、14突變臨床獲益率明顯優于外顯子17、18突變類行動的患者。舒尼替尼臨床應用中最常見不良事件是鼻出血,其次常見的包括直腸、牙釀、上消化道、生殖系統和傷口出血,其他反應包括腹瀉、高血壓、粘膜炎、皮膚異常和味覺改變,多為輕度,是可耐受且可通過減低劑量、中斷治療或常規醫療處理控制的。1/W級不良反應<10%,但有嚴重消化道出血報告,也見影響左室射血分數(LVEF)下降,但與安慰劑組比較無差異。所以蘋果酸舒尼替尼作為GIST的二線治療是很好的選擇,206年2月,FDA已通過快速程序批準用于格列衛耐藥的GIST病人。

3,小結
GIST是梭形或上皮樣的CDl7l陽性的間葉細胞腫瘤。它具有獨特的分子生物學特點。治療上首選手術切除,對于術后切緣陽性的腫瘤或高度惡性者應給予相應的輔助治療;而對復發的或者轉移者,甲磺酸伊馬替尼是首選,再根據具體情況采取結合手術治療。甲磺酸伊馬替尼治療GIST已成為靶向治療腫瘤成功的典范。GIST也成為目前實體瘤靶向治療的模型之一。
目前甲磺酸伊馬替尼治療GIST還存在一些問題尚未解決,如完全切除術前后進行輔助治療的價值和治療持續時間;如何進行預測格列衛治療的療效,格列衛的耐藥機制和如何預防以及克服耐藥等問題,出現耐藥后進一步選擇其他靶點藥物的臨床應用已經開始,而且又有許多新的靶點藥物用于耐藥后GIST病人,如AMN107等,但都尚在臨床試驗過程中,有待于進一步研究探討。