實體器官移植是目前各種終末期疾病或實體器官功能衰竭惟一有效的治療手段。移植后血液系統并發癥的發生率雖低,但一旦發生將嚴重影響患者術后的恢復,甚至威脅患者生命。貧血是臨床較常見的實體器官移植后血液系統并發癥,其類型多,病因復雜,診治較困難。純紅細胞再生障礙性貧血(pureredcellaplasia,PRCA)是貧血中較特殊的一種類型,是以骨髓紅系造血障礙而粒系、巨核系正常為特征的一類貧血性疾病?,通常簡稱“純紅再障”。該病較少見,約占再生障礙性貧血總數的3%。近年來,國外關于實體器官移植后PRCA的報道越來越多。移植后PRCA的發生有眾多病因,發病機制也不甚明確,本文就近年國外在實體器官移植后PRCA的病因、發病機制、診斷、治療及預防方面的有關文獻綜述如下。
一、實體器官移植后PRCA的病因與發病機制
1922年Kaznelson首次將PRCA從再生障礙性貧血中分出,并作為一個綜合征作了詳盡的描述。實體器官移植后PRCA早在1970年代即見諸報道j,隨著器官移植的廣泛開展,此類報道逐漸增多,越來越引起移植界的關注。這是一種嚴重的血液系統并發癥,發生率雖低,但卻會嚴重影響移植患者術后的恢復。
PRCA病因眾多,可分為先天性及獲得性兩大類,后者又分為原發性與繼發性兩種。原發性PRCA病因不明,包括自身免疫所致。繼發性PRCA病因有腫瘤(胸腺瘤、血液腫瘤等),病毒感染,藥物,慢性溶血性貧血,結締組織病,腎功能不全,妊娠、ABO血型不合骨髓或造血干細胞移植,抗促紅細胞生成素抗體介導等。PRCA發病機制尚不清楚,近年研究認為大多可能與機體免疫功能紊亂有關”。實體器官移植后PRCA屬繼發性PRCA,由于其病因特殊,診斷與治療亦不同于其他PRCA,值得移植界重視。
實體器官移植后PRCA的病因主要有免疫抑制劑等藥物副作用和術后病毒感染。目前幾乎所有的免疫抑制劑均有血液系統毒副作用,其中可致PRCA的免疫抑制劑包括硫唑嘌呤、他克莫司和霉酚酸酯,而環孢素A不在其列。硫唑嘌呤是早期常用的免疫抑制劑,也是報道最早的致PRCA免疫抑制劑,其主要副作用為骨髓毒性,但以影響粒系為主,在長期使用的腎移植患者也可引起巨幼細胞貧血,但極少導致PRCA,目前為止全世界只有1O余例報道J,且均是腎移植作者單位:310003杭州,浙江大學醫學院附屬第一醫院肝膽胰外科暨器官移植中心衛生部多器官聯合移植研究重點實驗室患者。其發病機制尚不清楚,治療上硫唑嘌呤減量并不能緩解貧血,完全撤藥則可以糾正造血障礙。也有報道稱重組人促紅細胞生成素可以快速糾正硫唑嘌呤所致腎移植后PRCAl9]。霉酚酸酯屬新一代免疫抑制劑,其骨髓毒性小,所致PRCA目前只有6例報道,包括肝、腎移植患者,其機制可能與抑制嘌呤合成有關,減量或更換免疫抑制劑可以糾正這種貧血。他克莫司是目前臨床上廣泛使用的免疫抑制劑,骨髓毒性很少見,除引起廣泛骨髓抑制外,其致PRCA僅有5篇報道..J,大多在更換藥物后好轉。實體器官移植后致PRCA的病毒主要是微小病毒B19(parvovirusB19,PVB19),其他病毒如巨細胞病毒、EB病毒、人類免疫缺陷病毒、肝炎病毒等也可致PRCA,但在實體器官移植領域極少有報道。PVB19是實體器官移植后PRCA最為常見的原因,臨床上PVB19所致PRCA已在腎臟、肝臟、心臟、肺臟及胰腺等實體器官移植領域多次見諸報道,尤以腎移植患者為多,達4O余例。PVB19是一種DNA病毒,其感染廣泛存在,普通成人中30%~60%檢測有抗PVB19一IgG,老年人這一比例則高達85%19]。該病毒致病與宿主的免疫及血液系統狀態有關,一般呈輕癥急性感染,如主要發生在兒童的傳染性紅斑和主要發生在成人的多關節炎。在造血功能障礙和免疫缺陷個體,PVB19感染則常表現為嚴重疾病或慢性過程,如發生在有潛在溶血患者的暫時性再生障礙性貧血危象及免疫缺陷患者的PRCA或慢性貧血。近年來隨著實體器官移植的廣泛開展,PVB19在器官移植患者中的感染逐漸見諸報道。該病毒具有嗜紅細胞特性,通過與紅細胞糖苷脂蛋白(即P抗原)結合而感染紅細胞。它主要對骨髓紅系前體細胞和早幼紅細胞有損害作用,影響紅細胞集落生長和成熟,最終導致骨髓紅系增生受抑。人體對PVB19的免疫應答主要是體液免疫。對于免疫功能正常者,免疫系統會產生抗PVB19一IgM/IgG,并最終將病毒清除。因此它所導致的病理改變只是一過性的,大部分患者多在3周左右恢復。然而器官移植患者由于服用免疫抑制劑,被抑制的免疫系統無法產生抗體以清除病毒,持續的病毒血癥導致紅系受到嚴重抑制,因此發生PRCA。移植后PVB19感染除了可致紅系增生受抑外,少數患者還可能有發熱、皮疹、全血細胞減少、心肌炎以及肝炎等臨床表現。如患者免疫功能近期不能恢復,持續或反復的PVB19感染可引起慢性難治性PRCA。
二、實體器官移植后PRCA的臨床表現及診斷
PRCA的典型臨床表現為進行性嚴重貧血,血象提示紅細胞大小及色素正常,外周血網織紅細胞數顯著減少或消失,白細胞、血小板計數一般均正常(少數可有輕度白細胞或血小板減少),骨髓象提示紅系增生受抑制,各階段紅細胞減少或消失,可見巨大原紅細胞,而粒系及巨核系正常。根據患者貧血表現、血象及骨髓象特點,PRCA診斷并不困難。但由于PRCA病因眾多,需全面檢查以排除先天性、原發性及其他獲得性PRCA,方可考慮為實體器官移植后PRCA。免疫抑制劑所致PRCA的診斷必須在排除其他所有致病因素的前提下,將該免疫抑制劑劑量減小或更換其他免疫抑制劑后,PRCA得以緩解或完全糾正。由于臨床上免疫抑制劑所致PRCA很少見,故其診斷應謹慎。同時,由于其他多種藥物也可能導致PRCA,如重組人促紅細胞生成素、氟達拉濱、利妥昔單抗、拉米呋定、利福平、利奈唑胺等,應注意鑒別。
器官移植患者由于免疫抑制狀態,術后極易發生各種病毒感染,因此對于病毒的檢查應全面。PVB19是最常見的致PRCA病毒,在其感染的病毒血癥期,感染的細胞核內可見病毒包涵體及核染色質著邊現象。骨髓涂片見到巨大原紅細胞及病毒包涵體也是PVB19感染的一個證據。還可使用免疫學方法檢測抗PVB19.IgM及IgG,這是目前臨床診斷及流行病學調查PVB19感染主要的常規方法。但器官移植患者由于免疫系統受到抑制,往往不能正常產生抗體,容易導致檢測的假陰性。現多在檢測病毒抗體的同時,聯合使用核酸雜交或聚合酶鏈反應(PCR)技術來檢測PVB19.DNA,特別是巢式PCR、熒光定量PCR等技術,極大地提高了檢測的敏感性。這也是免疫抑制患者體內檢測PVB19的最佳方法。
PRCA與其他貧血的鑒別并不困難。PRCA患者無出血及溶血表現,紅細胞抗體陰性,血維生素B12、葉酸、血清鐵、鐵蛋白和轉鐵蛋白受體等均正常。血促紅細胞生成素水平可升高。PRCA的血象只表現為正細胞正色素性貧血,骨髓中只有紅系增生受抑制,再障則表現為全血細胞的減少及骨髓廣泛受抑,骨髓增生異常綜合征則以骨髓病態造血為特征,三系或至少兩系均表現異常。
三、實體器官移植后PRCA的治療與預防
PRCA的治療包括對癥治療和對因治療兩部分。對癥治療以異體輸血為主,尤其是那些貧血嚴重、長期未能糾正的患者,輸血成為最重要最便捷的治療方法,輸血量及頻率視患者貧血程度而變。但異體輸血又存在感染傳染性疾病及引起異體免疫反應等風險,故應避免長期大量輸血。針對病因去除病因才能從根本上糾正PRCA。由于PRCA的病因眾多,因此也決定了PRCA的治療沒有統一的方案,這給臨床處理增加很多困難。對于免疫抑制劑所致PRCA,應將此種免疫抑制劑減量或改換其他藥物。由于目前臨床使用的免疫抑制劑大多均會引起PRCA,惟獨環孢素A例外;同時,由于環孢素A治療再障有明確的療效,故一般都將免疫抑制劑更換為環孢素A。臨床實踐也證明,大多數此種類型PRCA都在更換免疫抑制劑后獲得成功治愈。另外,糖皮質激素也被證明對PRCA的治療有效,但往往需要大劑量才能達到效果。
對于PVB19感染所致PRCA的治療,盡管目前尚無特異的抗PVB19藥物可用,但一致公認的是,大劑量靜脈免疫球蛋白(intravenousimmunoglobulin,IVIG)對清除病毒、糾正貧血有良好療效。靜脈免疫球蛋白的作用機制并不完全清楚,目前認為可能與其中含有特異性抗PVB19·IgG有關,因為普通人群中30%到6o%體內有抗PVB19·IgG。其使用劑量和療程尚無統一標準,國外很多學者推薦初始劑量為0.4g·kg~·d~,連用5d為一療程,療程數視治療效果而定。也有學者推薦1g·kg~·d~,2—3d為一療程。靜脈免疫球蛋白使用后患者血紅蛋白恢復的平均時間為3.9周]。由于移植患者免疫抑制狀態下自身難以產生特異性抗病毒抗體,只能依靠外源靜脈免疫球蛋白,如果其劑量及療程不足以完全清除病毒,則易出現PVB19的持續或反復感染,臨床上表現為反復難愈的PRCA。Geetha等在回顧分析文獻中22例接受靜脈免疫球蛋白治療的實體器官移植后PVB19所致PRCA患者時發現,PVB19感染的復發率為10%。還有學者在使用靜脈免疫球蛋白時聯合使用糖皮質激素、環孢素A、重組人促紅細胞生成素、十一酸睪丸素、血漿置換等,大多取得良好效果。另外,減少移植患者免疫抑制劑的使用量雖可增強機體清除病毒的能力,但面臨著增加排斥反應的風險,需謹慎采用。
實體器官移植后PRCA的預防,目前尚無特異和有效的辦法,也缺乏臨床研究的報道。免疫抑制劑是器官移植后必不可少的治療藥物,由于其致PRCA的病例極少,故預防重點應放在藥物毒副作用的監測,便于早期發現早期治療。而器官移植后PVB19感染的預防則顯得更為重要和更為可行。在普通人群,PVB19主要通過呼吸道、血行及胎盤等傳播。實體器官移植患者的病毒來源則可能為呼吸道感染、供者器官攜帶以及異體血制品輸入所致,其中異體血制品包括全血、成分血、血漿、凝血因子等。因此,避免呼吸道感染、對供者以及庫存血制品嚴格篩檢PVB19,應成為預防的主要措施。值得注意的是,免疫功能正常的PVB19感染者的傳染期在出現臨床癥狀之前,一旦出現癥狀時已失去傳染性,而免疫抑制患者則可能有著較長的傳染期。這提示我們,避免移植患者與感染PVB19的普通人群接觸并無實際的預防意義,而已經感染PVB19的移植患者卻應該作為傳染源而避免接觸其他移植受者。血制品攜帶PVB19的幾率很小,廣泛推廣病毒篩查目前尚無必要,但血制品供應商應嚴格篩查病毒,去除帶毒供血,同時開發新的有效滅毒技術,將成為預防血制品傳播PVB19的重要措施。已治愈的患者,尤其是免疫功能未恢復正常者,仍需監測病毒DNA,以防復發。也有學者提出,預防性使用靜脈免疫球蛋白可以減少PVB19的感染,但缺少臨床對照研究的報告。另外,PVB19疫苗已進入臨床試驗階段,可望在將來的預防工作中發揮更大的作用[29。

四、小結與展望
實體器官移植患者是PRCA的易患人群,臨床多次血象檢查及骨髓穿刺可確診,但這是一種骨髓造血障礙的嚴重并發癥,應引起臨床重視,如不能盡快糾正,將嚴重影響患者術后恢復。PRCA病因眾多,應盡早明確診斷及治療。PRCA沒有特異性治療,具體視不同病因而異。進一步研究實體器官移植后PRCA的發病機制,探討有效的治療方法并避免復發,以及做好易患人群的預防工作是亟待解決的課題。