老年黃斑變性(age-relatedmaculardegeneration.ARMD)是視網膜色素上皮細胞和神經視網膜退行性變造成的一種不可逆性視力下降或喪失的疾病。分為干性型和濕性型。多發生于50歲以上的患者,雙眼先后或同時發病,且進行性損害視力,是一種嚴重威脅老年人視功能的眼底病變。隨著人口老齡化,在西方國家已成為第一位的致盲性眼病,在亞洲其發病率亦呈逐漸增多的趨勢。因為其病因不明,治療棘手,現已成為國內外研究的熱點。由于10%~20%的老年黃斑變性ARMD患者是滲出型的,故對老年人視力造成嚴重威脅。且治療復雜,現在各國針對老年黃斑變性ARMD的治療做了大量的臨床和試驗研究,包括藥物、激光、手術等方面。

1藥物治療
現在的研究主要集中在曲安奈德對老年黃斑變性的療效及副作用上。曲安奈德(triamcinoloneacetonide)是一種人工合成的含氟長效腎上腺素糖皮質激素。Spandau等通過一系列試驗發現曲安奈德無論在活體內還是在活體外均能抑制成纖維細胞生長因子(bFGF)誘導的視網膜內皮細胞的增殖,這闡釋了曲安奈德抑制新生血管的機制。悉尼的一項隨機雙盲對照臨床試驗121,研究了60歲以上有典型CNV的、癥狀至少持續la的、視力在0.1或0.1以上的老年黃斑變性患者的75眼,玻璃體內注射曲安奈德4mg,與對照組76眼比較后發現:3mo時,曲安奈德組的新生血管膜面積比注射安慰劑的對照組明顯縮小,但到12mo時兩者間則無明顯區別。12mo后,曲安奈德組比對照組眼壓明顯升高(尸<0.001),但白內障進程、感染、視網膜脫離、術后視力則無明顯差異。Gillies等的一項臨床試驗亦出現了上述結果。那些取得視力提高或穩定后的患者會經歷1個視力的再次下降,這時就需要對再次注射進行評估14]。再次注射眼相對未再注射眼而言,獲得了一個視力的顯著提高。曲安奈德在PDT治療滲出性老年黃斑變性ARMD中的作用也被研究了。在一個非對照的CNV的類型沒有被限制的病例組中151,PDT治療后馬上玻璃體內注射4mg的曲安奈德。其中一半的患者之前曾做過一次PDT治療且有一個持續的視力丟失;另一半的患者是未曾經過PDT治療的。未經治療組視力有一個顯著的改善。但無論是已經治療組還是未經治療組,在隨訪期間需要再次PDT治療的次數比單純PDT治療次數要少。說明玻璃體內注射曲安奈德聯合PDT治療對老年黃斑變性ARMD的療效較單純PDT或玻璃體內注射曲安奈德療效好,是一種有潛力的治療方法。
在CNV的發生發展中,VEGF發揮了重要的作用,所以現在針對抗VEGF的藥物展開了一系列的研究。Eye—techStudyGroup161對抗VEGF藥物的II期研究中發現,多次玻璃體腔內注射抗VEGF藥物伴或不伴PDT治療,均無嚴重的藥物相關副作用。而僅接受抗VEGF藥物治療的患者87.5%3mo后視力穩定或提高,25%提高3行或以上。同時接受PDT治療的患者,3mo后60%視力提高3行。PDT聯合抗VEGF藥物可能是未來治療老年黃斑變性ARMD的途徑之一。
Ciulla等171對用激光損傷建立的鼠模型全身應用魚鯊胺乳酸鹽(squalaminelactate,一種抗癌藥)可減少局部脈絡膜新生血管膜的生成。Das等181通過觀察用激光損傷建立的鼠模型發現尿激酶纖維蛋白溶酶原激活劑(uPA)系統的增量調節是CNV形成的一個重要步驟,當細胞表面的uPA—uPAR(尿激酶纖維蛋白溶酶原激活劑受體)(urokinaseplasminogenactivatorreceptor)活動被抑制時,CNV的生成就會減少。所以抑制蛋白酶系統(uPA—uPAR)對治療老年黃斑變性ARMD引起的CNV是有潛力的。Hu等發現lu—miracoxib可抑制實驗性的用激光誘導的BrownNorway鼠CNV模型的脈絡膜新生血管膜(CNVM)。而對激光損傷制造的CNV鼠模型的選擇性COx一2抑制劑lumiracoxib的全身用藥則可導致局部的顯著的CNVM縮減,對臨床上滲出性老年黃斑變性的CNVM有潛在的治療作用。

2手術治療
2.1視網膜或RPE細胞移植2001年,Fujii等1例81歲的有繼發于老年黃斑變性ARMD的CNV的女性患者行黃斑轉位術時,因未將RPE分離干凈,而導致轉位的黃斑中心凹神經上皮層下有雙層RPE的病例報道,說明RPE移植亦可能成為治療新生血管性老年黃斑變性ARMD的一種方法。Van等In對8個黃斑中心凹下有CNV的患者,摘膜后行自體RPE細胞移植,隨訪3~16mo發現,自體RPE移植是一種可行的治療方法,但增殖性玻璃體視網膜病變的發生率較高。此項技術尚需要大樣本的臨床對照研究及改進手術方法以減少并發癥。
2-2黃斑轉位聯合360。視網膜切開術2001年.Sunness等fl首次報道將1名80歲患者雙眼的中心凹局限性的從地圖狀萎縮區轉移到正常視網膜區域,恢復了視力。證明黃斑轉位術是一種可能可行的治療方法。隨后,各國展開了大量的研究。Toth等對26名繼發于老年黃斑變性ARMD的CNV眼進行黃斑轉位聯合360。視網膜切開術,患者術后視力穩定或提高,改良后的360。視網膜環切可延緩老年黃斑變性ARMD患者視力損失la。Eckardt等對7只非滲出性老年黃斑變性ARMD眼行黃斑轉位聯合360。視網膜切開術(maculartranslocationwith360。一degreePeripheralRetinectomy),7眼中,5眼視力提高,其中3只提高1到2行,2眼提高3和6行,而更為顯著的是閱讀能力的提高。同時發現la后有1名患者轉位后的中心凹區又出現了和轉位前一樣的萎縮,分析可能是在轉位時未將RPE分離干凈,導致將中心凹的RPE一起轉位所致。Abdel—Meguid等Il對39位有繼發于老年黃斑變性ARMD的中心凹下新生血管膜的患者行黃斑轉位合并360。視網膜切除術發現,其可提高或者保持大多數濕性老年黃斑變性ARMD患者的遠視力,且無論對隱匿性或典型性AllM13都適合,但增殖性玻璃體視網膜病變和復視是兩個主要的術后并發癥。Cekic等通過對黃斑轉位術后新的黃斑中心凹區的熒光素造影和吲哚青綠研究發現,脈絡膜滲漏參數是沒有改變的。故尚需要改進手術方法及增加手術經驗以減少術后并發癥、改善視力預后。
2.3黃斑下脈絡膜新生血管取出術顯微外科的發展已使通過玻璃體手術切除脈絡膜新生血管膜成為可能。Joseph等對9名由老年黃斑變性ARMD引起的典型性旁中心凹CNV患者行黃斑下脈絡膜新生血管膜取出術(surgeryforsub—fovealchoroidalneovascularization),隨訪6~57mo發現大部分患者視力穩定或提高。
2.4放射治療由于放射治療(radiotherapy)能抑制血管內皮細胞的增殖,減少炎癥反應和瘢痕,因此可用于CNV的治療。但關于它的療效說法不一。Marcus等I嗵過對42只CNV眼進行外線束照射治療發現,其對CNV的進展,既無益處也無害處。Benson等在一項對161名老年黃斑變性ARMD患者進行光子外線素放射治療中心凹下典型性和隱匿性新生血管的隨訪18mo的雙盲試驗中發現,典型CNV的患者較非典型性患者更適合這項治療,雖然對照組和試驗組在閱讀能力和CNV大小方面無差異,但試驗組視力比對照組預后好。Hart等通過遠距離放射治療老年黃斑變性ARMD的黃斑中心凹下脈絡膜新生血管的試驗發現,試驗組遠視力較對照組好,但無明顯的統計學差異。試驗組的近視力、對比敏感度均較對照組好,且有統計學意義。未發現明顯不良反應,僅有一過性的角膜前淚液膜的紊亂。Fin—ger等通過一項為期7a的,對30名中心凹下滲出性黃斑變性患者的3l眼,們鈀以17,62Gy的能量進行眼局部放射治療。發現大多數患者的黃斑滲出穩定或減少,在7a的隨訪中未發現與放射有關的并發癥。Marcus等對l8只繼發于ARMD的再發脈絡膜新生血管膜眼進行局部放射治療,發現3Gy組視力預后最好,且未發現與放射相關的不良反應。以上這些試驗說明,放射治療滲出性黃斑變性是一個有潛力的發展方向,尚需大量的I臨床試驗尋找合適的放射劑量。
2.5人工視錐移植現在的研究發現無論是地圖狀萎縮還是盤狀瘢痕,其外核層細胞核均顯著減少,而內核層細胞則相對受到保護。這說明針對外核層功能進行刺激神經節細胞的人工視錐移植(prothesistransplantation)是可行的治療方法1231。現在正在研究的人工視錐包括以下幾種方式:電刺激視網膜型、神經遞質刺激視網膜型和光感毫微型顆粒刺激視網膜型等。Wemer等閻亦證明視網膜內植人人工視錐可改善ARMD患者的視力。

3激光治療
小劑量的激光燒傷可減少玻璃膜疣和穩定視網膜功能。新生血管預防試驗(cN)也證實了這個觀點,但發現其復發率高。然而,5a后,患者的視力比對照組稍好,說明它還是延緩了AlMD的發生的。目前最長的試驗證明對于濕I生老年黃斑變性ARMD激光治療可延緩8a的疾病進程圈。鑒于此,現在各國普遍開展了光動力治療及經瞳孔溫熱療法的研究。
3.1光動力療涪光動力療法(photodynamlctherapy.PDT)是近年來的研究熱點之一。現在唯一獲美國FoodandDrugAdministration(FDA)認可的光敏劑是維替泊芬(veaeporfin)127],而其他的光敏劑尚處于試驗階段。如lutetiumtexaphyrin(Lu—tex)和NPe6,在現有的試驗階段皆證明其安全性及有效性。Houle等通過測量17名志愿者使用維替泊芬后,以紅光照射皮膚,隨時間推移產生的紅斑或水腫結果發現:1.5h時光敏反應最強,其后快速降低;光敏反應的持續時間是劑量依賴性的;光敏反應發生率僅為2.2%,且大多數是可避免的。Rubin等鯽嗵過一項大樣本的隨機對照試驗,觀察維替泊芬對對比敏感度的影響發現:維替泊芬PDT組比對照組(單純PDT)視力或對比敏感度丟失少,尤其對于典型性CNV眼。TAPStudyGroup為了了解用維替泊芬對有中心凹下新生血管膜的老年黃斑變性ARMD患者進行光動力療法的安全性,進行了一項多中心、雙盲、隨機、對照、隨訪24mo的臨床研究。共有948名老年黃斑變性ARMD患者參加了此項試驗,發現:維替泊芬是安全的,其不良反應主要包括短暫的和輕到中度的注射部位反應、光敏反應、注射相關的背痛,即使有短期的視力下降亦不影響其遠期效果。VamStudyWritingCommitteeI也通過一項大樣本、多中心臨床試驗研究發現:維替泊芬PDT治療光敏反應發生幾率小f0.05%),一般出現在注射后24h內,且未發現除光敏反應之外的其它不良反應。而維替泊芬光動力治療研究小組『33嗵過2a的隨訪觀察證明對于病損區<4個視盤面積或視力低于20/50的老年黃斑變性ARMD患者PDT治療是有效的,但對于病損區>4個視盤面積或治療前視力好于20/50者是否有效尚不確切。Rougier等證明光動力療法對老年黃斑變性ARMD典型性脈絡膜下新生血管是有效的,而對隱匿性老年黃斑變性ARMD治療效果不好,且易發生黃斑灼傷和纖維瘢痕。Schnurrbusch等亦發現PDT可導致色素上皮層的萎縮。
3.2經瞳孔溫熱療法[3,371Newsom等對42名患者的44只繼發于老年黃斑變性ARMD的有CNV眼進行了(transpupillaryther—motherapy,TrT)治療,平均隨訪6.1mo后發現,TrT可閉塞典型性或隱匿性脈絡膜新生血管,穩定患者的視力。Subramanian等[391亦證明TrT對于治療CNV是有發展潛力的。
針對老年黃斑變性危險因素、早期診斷及治療,目前國內外展開了大量的研究。但仍未能成功剖析其疾病特點和找到安全有效的防治方法。現有的研究發現,玻璃體內注射曲安奈德聯合PDT、抗VEGF藥物聯合PDT可能是未來治療老年黃斑變性ARMD的途徑之一。今后的研究熱點將集中在探尋老年黃斑變性ARMD發病機理、易感基因研究及聯合治療等方面。