雷易得恩替卡韋分散片
雷易得恩替卡韋分散片

    慢性乙型肝炎是一種由乙型肝炎病毒( HBV) 所引起的世界性疾病。據統計,該病在發展中國家的發病率非常高, 全球共有 2. 8 億無癥狀乙肝病毒攜帶者,其中 1. 3 億為中國人。截止目前為止,我國共有 3000 萬乙肝患者 〔1〕。恩替卡韋分散片( 潤眾) 是一種應用于慢性乙肝炎治療的主要藥物, 該藥物具有良好的抗病毒特性。現通過臨床試驗, 對恩替卡韋分散片在慢性乙型肝炎治療中的療效及安全性進行分析。有關情況報道如下。

 

    1 、資料與方法

    1.1 一般資料 從我院 2011 年 1 月 ~ 2013 年 1 月兩年間收治的慢性乙型肝炎患者中選取 58 例, 所有患者均根據《病毒性肝炎防治方案》 〔2〕確診, 并根據患者確診時間將其隨機均分為兩組,兩組分別命名為試驗組和對照組, 每組各 29 例。對照組中女 8 例, 男 21 例, 年齡為 22 ~ 58 歲, 中位年齡為( 36. 10 ± 9. 33) 歲。試驗組中女 10 例, 男 19 例, 年齡為 21 ~59 歲,中位年齡為( 32.60 ± 9.35) 歲。對兩組患者生命體征、體格檢查結果、 人口學、 療效指標以及病原學診斷結果等各方面進行對比分析,并無明顯差異,P > 0. 05,具有可比性。所有患者均了解試驗方法、 過程, 以及可能出現的不良反應, 并自愿簽署了知情同意書。

    1.2 納入標準 ①年齡在 18 ~ 65 歲之間; ②HbsAg 檢查結果為陽性,且持續時間超過了 6 個月,ALT 是正常范圍的 2 ~10 倍, 血 清 HBV DNA 水 平 ≥ 1 × 105U · mL - 1 , TBIL <34. 2μmol·L - 1 ; ③臨床確診為慢性乙型肝炎; ④在首次服用藥物前,對育齡婦女進行 24h 尿妊娠檢測,結果呈現為陰性。

    1.3 試驗設計 采取雙盲、 隨機、 雙模擬以及陽性藥物恩替卡韋片( 博路定) 平行對照的臨床試驗方法。58 例患者首先接受 24 周治療,治療結束后即可揭盲,再給予患者 24 周恩替卡韋分散片( 潤眾) 開放治療。

    1.4 治療方法與藥物研究 在接受雙盲治療過程中, 給予對照組29例患者恩替卡韋片及不含恩替卡韋分散片的模擬劑,溫水送服 1 日 1 次,1 次 1 片,0. 5mg /片。而試驗組則給予 29例患者恩替卡韋分散片和不含恩替卡韋片的模擬劑, 溫水送服 1 日 1 片。24 周后安排患者接受開放治療, 開放治療期間,兩組患者均服用恩替卡韋分散片, 溫水送服 1 日 1 次, 1次 1 片,0. 5mg /片。其中恩替卡韋分散片模擬劑僅是外形與恩替卡韋分散片相似, 但模擬劑中不含有活性藥物成分。此外,恩替卡韋片模擬劑也僅是外觀與恩替卡韋片相似,不含有活性藥物成分。

    1.5 觀察指標 均根據《慢性乙型肝炎防治指南》 確定本次試驗觀察指標。①主要療效指標: 對患者接受治療后 12、 24以及 48 周后的血清 HBV DNA 水平進行檢測, 并對水平下降對數值( log10 ) 進行對比。②次要療效指標: 在患者接受治療的 12、 24 和 48 周時,對患者的 HBV DNA 抑制情況、 HbeAg 轉陰率、 ALT 復常率以及 HbeAg /HbeAb 血清轉換率進行對比。③安全性指標: 患者在接受治療過程中出現不良反應的發生率

 

    2、結果

    2.1 試驗完成情況 在試驗進行到 12 周后, 對照組 3 例脫落,26 例完成; 試驗組 1 例脫落,28 例完成。24 周后, 對照組6例脫落,23 例完成; 試驗組 3 例脫落,26 例完成。48 周后,對照組 6 例脫落,23 例完成; 試驗組 4 例脫落,25 例完成。

    2.2 HBV DNA 下降對數值 根據表 1 統計結果可知, 在接受治療后兩組患者的血清 HBV DNA 水平均有了非常明顯的下降變化,但表 2 中兩組患者血清 HBV DNA 水平對數值變化值的最小平方的差值( Least-squares means, LSM) 的 95% 可信區間( Confidence interval,CI) 均有 0, 即兩組患者無較為明顯差異,P > 0. 05。由此可知, 無論是采用恩替卡韋片還是采用恩替卡韋分散片治療, 均能夠有效控制血清 HBV DNA 水平,但兩組之間并無較為明顯的差異。在給予患者 48 周治療后,兩組患者的血清 HBV DNA 水平相較于基線水平仍然出現了非常明顯地下滑, 但根據表 2 兩組患者血清 HBV DNA水平的 LSM 和 95% CI 統計結果來看, 兩組患者均包括 0, 由

此可知,治療 48 周后,兩組患者之間不存在明顯差異。

     2.3 血清 HBV DNA 完全抑制情況 根據表 3 統計結果來看,患者在接受治療 12 周后, 對照組 HBV DNA 完全抑制率明顯高于試驗組,但并無較大差異。在接受 24 周治療后, 對照組 HBV DNA 完全抑制率逐漸低于試驗組,但兩組無較為明顯的差異, 即采用恩替卡韋片與恩替卡韋分散片在抑制HBV DNA 復制上效果確切, 但無較為明顯的差異。48 周治療后,兩組患者的血清 HBV DNA 完全抑制率仍然無較為明顯差異,這意味著兩種藥物在開放期仍然具有非常好 HBVDNA 抑制效果。

     2.4 HBV DNA 下降≥2 log10 的比例 根據表 3 來看,兩組患者在 12 周與 24 周的效果一致, 均達到了 100% 。在開放期后,繼續為患者提供 24 周治療,48 周后兩組患者的 HBV DNA下降≥2 log10 的比例仍然不存在較為明顯的差異, 由此可知,恩替卡韋分散片在開放期仍然保持較好的抑制 HBV DNA 復制效果。

 

 

     2.5 ALT 復常率 12 周及 24 周期間, 對照組 ALT 復常率明顯比試驗組低,但并無較為明顯的差異。即恩替卡韋分散片在控制 ALT 上具有非常好的效果, 但與恩替卡韋片沒有明顯差異。48 周治療后,兩組患者的 ALT 復常率對比仍然不存在較為明顯的差異, 即恩替卡分散片在開放期仍然具有較好的控制 ALT 效果( 見表 3) 。

     2.6 HbeAg /HbeAb 血清轉換率 兩組患者 12 周與 24 周HbeAg /HbeAb 血清轉換率均無明顯差異, 而 48 周后對照組HbeAg /HbeAb 血清轉換率高于試驗組( 見表 3) 。

     2.7 安全性指標 在試驗過程中,兩組患者均無較為嚴重的不良反應。其中試驗組有 1 例患者出現了 ALT 水平升高, 根據臨床判斷這可能與恩替卡韋分散片有關。而對照組中 2 例患者出現 ALT 水平升高情況,同樣與所服用的恩替卡韋片有關。所有不良反應均為輕度異常, 且兩組患者之間沒有明顯差異。

 

     3 討論

     恩替卡韋是一種環戊酰鳥苷類似物,2005 年 11 月在中國正式以“博路定” 為商品名上市銷售。根據相關體外實驗了解到,相較于其他核苷類藥物,恩替卡韋的治療效果更加明顯。恩替卡韋的作用靶點為 HBV 的反轉錄酶,可以有效抑制HBV 反轉錄酶活性, 包括堿基引導、 從 mRNA 前體反轉錄成負鏈及 HBV DNA 正鏈合成 〔3〕。恩替卡韋在抑制 HBV 上具有非常強的效果,且藥物的濃度非常低, 在 HBV 全基因組并穩定分泌病毒抗原的 HepG2. 2. 15 細胞模型中,50% 有效濃度為 0. 00375mmol·L - 1 ,相較于拉米夫定明顯更優。它可使50% 的細胞毒濃度達到 30nmol·L - 1 , 這意味著其在病毒復制的抑制作用上超過了所需濃度的 8000 倍。不僅如此, 其具有較好效果的同時,不會對線粒體 DNA 含量造成較為明顯影響。經過國內外大量臨床試驗驗證, 恩替卡韋具有非常好的抑制 HBV 效果,且已被廣大專家學者認可。此外, 恩替卡韋針對拉米夫定耐藥性的患者仍然具有非常好的臨床效果。

      在本次試驗中,通過雙盲、 隨機、 雙模擬以及恩替卡韋片平行對照試驗,對 58 例患者接受恩替卡韋分散片治療后臨床效果以及安全性進行探討分析。通過試驗結果可知, 在給予患者 1 日 0. 5mg 恩替卡韋分散片治療后, 對 12 周和 24 周數據進行統計,不難發現,兩組患者無論是血清 HBV DNA 完全抑制率,HbeAg 轉陰率,ALT 復常率, 抑或 HbeAg /HbeAb 血清轉換率,HBV DNA 下降≥log10 的比例均沒有明顯差異。通過組內對比可以看到, 24 周后各項數據明顯比 12 周時更優。開放期 24 周治療后,兩組患者的各項數據仍然保持較為明顯的變化,且控制效果較好。該結果與國內外大多數臨床試驗結果較為接近。在完成 48 周治療后,兩組患者均無較為嚴重的不良反應,僅個別患者出現出現輕度不良反應。其中試驗組有 1 例患者出現了 ALT 水平升高, 對照組中 2 例患者出現ALT 水平升高情況。由此可知, 在慢性乙型肝炎治療中恩替卡分散片能夠很好地抑制乙型肝炎病毒復制,且能夠很好地控制病情,同時還能夠保持較高的安全性,是一種值得臨床推廣的慢性乙型肝炎治療藥物。